Wenn Eiweiße sich ansammeln

21.10.2020 von Roland Knauer in Im Fokus, Wissenschaft, Forschung
Dr. Maria Ott leitet eine Nachwuchsgruppe am Institut für Biochemie und Biotechnologie. Sie beobachtet die Selbstorganisation von verschiedenen Molekülen. Ihre wissenschaftliche Karriere hat die zweifache Mutter jahrelang auch in Teilzeit vorangetrieben.
Maria Ott im Labor
Maria Ott im Labor (Foto: Jens Schlüter)

Erst tauchen einzelne, winzig kleine Ansammlungen von Eiweiß-Strukturen zwischen den Zellen des Gehirns auf, später werden es mehr. Dann sterben zunehmend Nervenzellen ab, die geistigen Fähigkeiten des Betroffenen schwinden und besonders das Gedächtnis verschlechtert sich, Jahre später stirbt der Patient. Heilen lässt sich die Alzheimer-Krankheit bis heute nicht. Genauso wenig wissen Ärzte und Biochemiker bisher, wie sich die winzigen, meist 42 Aminosäuren langen Eiweiß-Strukturen anfangs finden und wie sich dann immer mehr dieser Peptide aneinander heften, aus denen am Ende die „Fibrillen“ genannten kleinen und gut geordneten Strukturen entstehen, die bei Alzheimer-Patienten den Anfang vom Ende des Gehirns ankündigen. Genau diesen Prozess beobachtet daher die Physikerin Dr. Maria Ott am Institut für Biochemie und Biotechnologie. Dabei zielt die Wissenschaftlerin nicht etwa auf einen Wirkstoff zur Behandlung des Leidens, sondern möchte sehr grundlegende Fragen klären: Wie organisieren sich die Peptide selbst, die später die gefährlichen Strukturen bilden? Und welchen Einfluss hat ihre unmittelbare Umgebung auf diesen Prozess?

Start mit halber Stelle

Maria Ott, 40 Jahre alt, leitet seit zwei Jahren eine Nachwuchsgruppe am Institut für Biochemie und Biotechnologie, mit ihr gemeinsam forschen darin vier Frauen und zwei Männer. Ihre eigene Karriere hat die Wissenschaftlerin lange in Teilzeit-Arbeit vorangebracht. Kurz nach der Geburt ihres ersten Kindes, das während eines zweijährigen Auslandsaufenthalts am renommierten Weizmann-Institut in Israel zur Welt kam, kehrte sie 2010 nach Deutschland zurück. Sie habe die Elternzeit nutzen wollen, sagt Ott – die es in Israel trotz Kinderfreundlichkeit so nicht gebe.

2011 begann die junge Mutter in Halle mit einer halben Stelle in der Physik, aus der 2015 80 Prozent wurden, als sie zur Projektleiterin im Sonderforschungsbereich TRR 102 „Polymere unter Zwangsbedingungen“ aufstieg. Sich selbst gut zu organisieren gehöre dazu, sagt sie heute. Aber auch die Zeit für die Familie blieb ihr wichtig. „Dafür braucht man Akzeptanz. Die habe ich erfahren“, so Ott. Gespräche mit Junior-Professorinnen im Mentoring-Programm des Universitätsbunds Halle-Jena-Leipzig oder mit ihrem früheren Vorgesetzten hätten ihr zudem geholfen, sich auf Führungsaufgaben vorzubereiten.
 
Mittlerweile ist die Wissenschaftlerin zweifache Mutter, arbeitet seit einem Jahr in Vollzeit – an Projekten wie dem zur Selbstorganisation der Peptide. Vielleicht liefern die Antworten auf die grundlegenden Fragen auch Hinweise auf einen Wirkstoff, mit dem in vielen Jahren einmal Alzheimer-Patienten und andere Kranke behandelt werden können. Zunächst einmal aber muss Maria Ott die winzigen Peptide beobachten, die sich zu größeren Strukturen zusammenfinden. Dazu heftet die Physikerin an diese Eiweiß-Strukturen einen Farbstoff, den sie später zum Leuchten anregen kann, um diese Fluoreszenz im konfokalen Fluoreszenz-Mikroskop zu beobachten. Welcher Farbstoff aber eignet sich am besten für diese Methode? Schließlich soll er sich zwar fest an das winzige Eiweiß-Partikel heften, dabei aber keinesfalls die Stellen blockieren, an denen später die Peptide zusammenkommen.  Genau diesen Prozess will man ja beobachten. Zunächst nahm Maria Ott daher das Anheften etlicher Farbstoffe an die Peptide unter die Lupe. Begonnen hatte sie diese Arbeit – im Sonderforschungsbereich „Polymere unter Zwangsbedingungen“. Und wurde schließlich bei einem „Atto488“ genannten Farbstoff fündig, der sich an ein Ende des Peptids bindet und nach Anregung bei einer Wellenlänge von 488 Nanometern grün schimmert.

Diodenlaser unterschiedlicher Wellenlängen werden zur Anregung fluoreszenter Farbstoffmoleküle verwendet.
Diodenlaser unterschiedlicher Wellenlängen werden zur Anregung fluoreszenter Farbstoffmoleküle verwendet. (Foto: Jens Schlüter)

Um die einzelnen Schritte beim Entstehen der Strukturen möglichst wenig zu beeinflussen, markiert Maria Ott nur jedes fünfzigste Peptid mit diesem Farbstoff. Alle anderen Moleküle können daher völlig natürlich miteinander agieren. Danach beobachtet die Forscherin unter dem konfokalen Fluoreszenz-Mikroskop, wie sich winzige, grüne Pünktchen innerhalb eines super winzigen Teils eines Mini-Tröpfchens einer Lösung bewegen, der gerade einmal den Millionstel Teil eines Millionstel Milliliters umfasst. Dieses Volumen wird in der Sprache der Physiker „Femtoliter“ genannt.

Während die grün schimmernden Punkte durch dieses Super-Mini-Volumen diffundieren, werden sie manchmal deutlich langsamer. „Dann hat sich eines der winzigen Peptide an das markierte Biomolekül gehängt“, erklärt Maria Ott. Später wird der allmählich durch das Lösungsmittel driftende Farbstoff erneut langsamer, wenn sich gerade das nächste Peptid angehängt hat.

Diese Vorgänge müssen sie und ihre Mitarbeiter allerdings nicht selbst beobachten. Übernehmen doch Sensoren und ein von Maria Ott geschriebenes Computer-Programm diesen Job. „Am Ende  vergleichen wir die Messergebnisse mit Modellvorhersagen und erhalten daraus den entscheidenden Hinweis, wie die Peptide zusammenkommen“, erklärt die Biophysikerin. Dabei zeichnen sich bereits erste Ergebnisse ab. So scheinen die Peptide oft auch an Oberflächen wie den Wänden der Reaktionsgefäße zusammen zu finden. Tatsächlich überlegen einige Forscher, ob sich die gefährlichen Strukturen im Gehirn von Alzheimer-Patienten an den Membranen von Zellen bilden. Für Physiker ist das keine allzu große Überraschung, weil ähnliche Vorgänge häufig ebenfalls an Oberflächen beginnen. So fängt zum Beispiel die Feuchtigkeit in der Luft oft an winzigen, schwebenden Teilchen wie Staub zu kondensieren an.

Inzwischen gibt es auch Hinweise aus verschiedenen Labors, dass die Fibrillen selbst im Gehirn viel weniger Schaden anrichten als bisher vermutet. Viel gefährlicher scheinen vielmehr kleinere Einheiten zu sein, die aus viel weniger Peptiden bestehen und nur eine Zwischenstufe sind. Das aber sind die Partikel, deren Werdegang Maria Ott beobachtet.

Arbeit an Hormonen

Obendrein nimmt die Biophysikerin auch von anderen Biomolekülen die Bildung größerer Strukturen unter die Lupe, die für den Organismus anscheinend überhaupt nicht gefährlich sind: So produzieren die Nebenschilddrüsen das Parathormon, das den wichtigen Kalzium-Haushalt des Organismus reguliert. Auch dieses Hormon bildet größere Protein-Strukturen, die in „Granula“ genannten Vorratsspeichern verpackt werden. Benötigt der Organismus größere Mengen des Parathormons, kann er diese Granula und die Protein-Strukturen auflösen und die Hormone rasch verwenden. „Wir würden natürlich sehr gerne wissen, welche Unterschiede es zwischen dem Entstehen der Parathormon-Strukturen und den Fibrillen gibt, die bei der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen“, erklärt Maria Ott. Und wieder bewegen sich winzige Farbpünktchen in Mini-Tröpfchen. In einigen davon schwimmen auch Parathormone, bei denen mit den Methoden der Biotechnologie einzelne Aminosäuren ausgetauscht wurden und die sich daher vielleicht anders verhalten als das unveränderte Hormon.

Das Parathormon interessiert Maria Ott auch noch aus einem ganz anderen Grund. Nur ein kleinerer Teil seiner 84 Aminosäuren organisiert sich mit einer relativ starren Struktur zu größeren Einheiten. Die Struktur der restlichen Aminosäuren ist dagegen hochflexibel. Hängt Maria Ott nun an jedes Ende eines solchen flexiblen Proteins einen anderen Farbstoff, die sich gegenseitig zur Fluoreszenz anregen können, kann sie die Bewegungen der beiden Enden beobachten. Und mit der Zeit herausfinden, welche verschiedenen Strukturen diese hochbeweglichen Biomoleküle annehmen. Solche Untersuchungen sind auch deshalb sehr interessant, weil rund 40 Prozent aller Proteine eine solche flexible Struktur haben, über die bisher noch fast gar nichts bekannt ist.

Ohnehin packt die Wissenschaftlerin in ihrer Forschung gern Projekte an, die bisher kaum beackert wurden. So beeinflussen Lösungsmittel die Eigenschaften der in ihnen hergestellten dünnen Filme aus speziellen Kunststoffen enorm, die in organischen Solarzellen aus Sonnenlicht elektrischen Strom machen. Genau dieses Zusammenlagern von Polymeren in Lösungen aber kann Maria Ott mit ihren Methoden sehr gut untersuchen und damit vielleicht die Herstellung dieser preiswerten Alternative zu herkömmlichen Solarzellen verbessern.

Mit solchen Experimenten kehrt die Forscherin auch ein wenig zu ihren Wurzeln zurück – zur Physik. Schließlich hat sie 2005 an der MLU ihr Diplom in der klassischen Physik erhalten. Nach ihrer Rückkehr aus Israel forschte Maria Ott in Halle sieben Jahre lang in verschiedenen Fachgruppen im Bereich der Polymerphysik des Instituts für Physik. 2018 wechselte ihre Nachwuchsgruppe von der Naturwissenschaftlichen Fakultät II zur Biochemie an der Naturwissenschaftlichen Fakultät I, trägt dort seitdem die Methoden der Physik in die Protein-Forschung. Ott gibt ihr Know-how seit dem vergangenen Jahr zudem als Projektleiterin im Graduiertenkolleg 2467 „Intrinsisch ungeordnete Proteine“ an die nächste Generation junger Forscherinnen und Forscher weiter. Und das sogar auf einer der im akademischen Mittelbau so selten gewordenen unbefristeten Stellen.

Ihr nächstes Ziel ist die Habilitation. Wenn ihr zweites Kind in zwei Jahren in die Schule kommt, will sie auch diesen Karriereschritt gemeistert haben – übrigens wieder in der Physik. Ganz verlassen hatte sie die ohnehin nicht, in der Lehre ist Maria Ott heute an den Naturwissenschaftlichen
Fakultäten I und II aktiv.

Dr. Maria Ott
Institut für Biochemie und Biotechnologie
Tel. +49 345 55-24946
Mail: maria.ott@bct.uni-halle.de

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